Cell:揭示人类胚胎少突胶质细胞发育与大脑皮层小脑扩张的细胞和分子机制

2021-11-01 11:30:15 来源:
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在进化更进一步当中,人类所神经系统与身体比重较之啮齿类或非人灵总长类动物微小增加,为智力的提高和意识的显现出透过骨骼肌物质基础。就变动较为显着的神经系统脑干而言,除了灰质在程度方向上的急剧为了将并呈现出特定螺旋形式的沟回骨架之外,人肾病区域的体积造就大大增加,与之常为在在的是白质受损也成为脑干成年期异常性癌症当中常见的症椭圆形,轻微时甚至导致脑瘫。少突囊椭圆形巨噬细胞作为白质当中核素极高的巨噬细胞,呈现出包裹骨骼肌元轴突的髓鞘,作出贡献骨骼肌信号的跳跃式外周。对于少突囊椭圆形巨噬细胞成年期功能的研究成果不仅能希望我们更容易的探究人类所神经系统脑干成年期,也为白质受损常为关癌症的发病衍生物研究成果和治疗分析方法聚焦透过依据。然而由于人脑组织取样的得意和操作者手段的有限,目以前对于少突囊椭圆形巨噬细胞成年期功能的研究成果主要是利用食草动物为模型。顾及人类所神经系统和鼠类神经系统骨架的巨大差别,研究成果人类所少突囊椭圆形巨噬细胞成年期是否兼顾比如说物理性质显得尤为重要。

2020年7月16日,加州大学旧金山所学院Arnold Kriegstein实验室(黄薇博士为共同第一创作者和共同通讯系统创作者)在Cell杂志上在线发表了篇文章Origins and Proliferative States of Human Oligodendrocyte Precursor Cell的研究成果论文。这项兼职围绕人类所卵长子成年期更进一步当中少突囊椭圆形以前体巨噬细胞(OPC)的谱系来源、增殖能力和渗入方式作准备研究成果,从而聚焦人类所神经系统脑干白质扩张(white matter expansion)的巨噬细胞和分长子功能。

灵总长类动物在脑干成年期当中新显现出了食草动物所没有的生发当中心地带outer subventricular zone (oSVZ)。Kriegstein实验室于十年以前在oSVZ当中辨认出了一种特化的同心圆囊椭圆形巨噬细胞outer radial glia (oRG)对于骨骼肌起因 (neurogenesis) 和脑干灰质(gray matter)的扩张至关重要,并于五年以前深入研究造出oRG的标识基因。但oRG是否参与囊椭圆形起因,之外是oRG能否分化生成少突囊椭圆形巨噬细胞,学术界一直以来依赖于有力的研究成果证据。缘故在于在灵总长类动物当中难以标记和特定巨噬细胞类型,而oRG在兼顾转基因品系的食草动物当中又更加稀有。在这项兼职当中,历史学者首先利用单巨噬细胞测序和虚拟重构,深入研究造出一条从oRG 到OPC的巨噬细胞分化谱系,并且辨认出了一类新的当下部以前体巨噬细胞(定名为Pre-OPC) 激活了从oRG到OPC的分化。然后历史学者对卵长子脑片顺利完成组织学染色,实际找到oSVZ区域当中大量存有的oRG、Pre-OPC和OPC以及介于两两干巨噬细胞二者之间的过渡当下部态巨噬细胞。整整历史学者通过免疫反可不富集的分析方法从新鲜的临床组织取样当中直接提纯各类干巨噬细胞,并顺利完成体外分化和药物处理,从而确定oRG需要分化显现出Pre-OPC,后者进一步分化显现出OPC。仍要,历史学者对免疫反可不提纯的干巨噬细胞顺利完成感染标记、巨噬细胞移植、脑片培养和实时全像光学,观测了三种不同类型干巨噬细胞分化和移至的动态犯罪行为,并顺利完成两两对比。上述一系列实验最近灵总长类特有的oRG也能支持囊椭圆形起因,从而为人类所少突囊椭圆形巨噬细胞的生成透过啮齿类才有的额外干巨噬细胞来源。另外与骨骼肌起因常为对可不,少突囊椭圆形巨噬细胞成年期更进一步当中也存有当下部以前体巨噬细胞,并不相同之后路透社的参与骨骼肌起因的TBR2阳性的IPC,这类新定义的Pre-OPC为EGFR+SOX2+OLIG2+,分布于oSVZ当中,并且兼顾比如说的跳跃式分化动态犯罪行为(Mitotic Somal Translocation)。在宽阔oSVZ区域当中国际上存有的oRG和Pre-OPC这两种干巨噬细胞为OPC的大量显现出透过充分的巨噬细胞来源。

能用实时全像光学和BrdU类似物紧接著标记这两种不同的实验分析方法,历史学者都辨认出在一个常为对总长的时间段窗内(GW20-24)已经充分利用巨噬细胞生死决定的OPC仍需要马不停蹄的紧接著分化,从而大大为了将了干巨噬细胞瓦,为进一步分化显现出成熟期的少突囊椭圆形巨噬细胞和髓鞘透过国际上的以前体巨噬细胞来源。这与以以前路透社的肠道当中研究成果结果大不常为同,后者在常为对可不的成年期时期(P0-3)的OPC显现稳态椭圆形态或经历一轮巨噬细胞分化后短时间段未成分化呈现出少突囊椭圆形巨噬细胞。

以往的路透社推测在骨骼肌起因当中干巨噬细胞分化显现出的长子巨噬细胞常常常为依常为伴。经典电影的例长子是同心圆椭圆形囊椭圆形(radial glia, RG)不对称分化显现出的骨骼肌元将沿着其**RG滑下,而RG通过紧接著不对称性分化年底显现出的长子代骨骼肌元将在脑干挤满排列成巨噬细胞克隆。在对于OPC的实时全像光学观察当中,历史学者辨认出一个更加有趣的情形:OPC分化显现出的两个长子代巨噬细胞二者之间强烈排挤, 向常为反方向短时间段移至。这与其它类型的分化巨噬细胞(包括RG和IPC在内)微小不同,确实有助于新生OPC在脑干当中的迅速渗入以减少全局浓度和充分利用均匀分布。为了研究成果OPC长子巨噬细胞常为互排挤的分长子功能,创作者通过单巨噬细胞测序对比了OPC同RG和IPC的基因隐含谱差别,找到一种OPC特异的原钙粘附复合物家族成员PCDH15。无论是在RNA程度上能用RNA干扰还是在复合物程度上能用抗体阻碍从而破坏PCDH15的功能,都需要有效减缓OPC长子巨噬细胞二者之间的排挤情形。进一步的实时全像光学观察或者分化标识复合物KI67染色的结果均推测,阻碍OPC长子巨噬细胞的排挤犯罪行为将微小减缓长子代OPC的再一分化。这就是说PCDH15激活的长子巨噬细胞常为互排挤关键作用作出贡献了OPC的有效渗入和迅速分化。

综合上述研究成果结果,人类所卵长子成年期时期当中少突囊椭圆形以前体巨噬细胞的这三大物理性质(额外来源,持续分化,迅速渗入)将大幅度提高少突囊椭圆形巨噬细胞的生成数量,从而作出贡献神经系统脑干的白质扩张。在文章末尾的讨论部分,创作者还列举了能用单巨噬细胞测序辨认出的除PCDH15以外其它隐含于OPC的特异性基因,期望对于这些基因功能的研究成果将加深人们对于囊椭圆形起因的认识。另外,创作者还提到过去对于神经系统脑干成年期异常性癌症的研究成果常常集当中在骨骼肌起因上,囊椭圆形成年期异常常常被当作是增生损害;而本文的单巨噬细胞测序最近很多临床上路透社的致病基因不仅隐含于骨骼肌元,而且在囊椭圆形巨噬细胞如OPC当中也有较高的转录程度,这提示着囊椭圆形巨噬细胞在癌症起因当中的原发性关键作用以及遗传性骨骼肌成年期癌症的巨噬细胞核酸。

原始造说是:

Wei Huang 1, Aparna Bhaduri 2, Dmitry Velmeshev 2, et al.Origins and Proliferative States of Human Oligodendrocyte Precursor Cells.Cell. 2020 Jul 9;S0092-8674(20)30759-5. doi: 10.1016/j.cell.2020.06.027.

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